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Broad研究所的碱基编辑改写单个DNA字母——相对于CRISPR剪刀的铅笔
碱基编辑在活细胞中将一个DNA碱基化学替换为另一个，修复疾病点突变，无需CRISPR造成的双链断裂。
布罗德研究所（麻省理工和哈佛共建）
当时的题目
CRISPR-Cas9 is a molecular scalpel: excellent at inserting or deleting whole genes, but it works by breaking both DNA strands. That is overkill for a point mutation, a single swapped, deleted or inserted letter — and point mutations make up 32,000 of the 50,000 changes in the human genome known to be associated with disease.
它是怎么成立的
CRISPR-Cas9被描述为分子手术刀，用于编辑或删除整段基因，通过破坏DNA双链实现。但人类疾病很大一部分是更小的错误：点突变，即基因组六十亿个字母中单个化学碱基被替换、删除或插入。这种单字母变化占人类基因组中已知与疾病相关的五万个变异中的三万二千个。
2017年10月25日，来自布罗德研究所的两个团队发布了一种更精确的替代方法，称为碱基编辑。哈佛化学教授David Liu修改了CRISPR，使其只靶向单个碱基，并化学重排了腺嘌呤的原子，使其看起来像鸟嘌呤；然后细胞修复对应链完成改变，将A-T对变成G-C对。Liu说：“如果CRISPR类似于一把剪刀，碱基编辑更像一支铅笔。”
在取自患者的细胞中，Liu团队使用该工具纠正了遗传性血色病背后的突变，这种病使身体吸收过多铁；他们还诱导了一种抑制镰刀型细胞贫血的突变。在这两项研究中，他们几乎没有检测到脱靶效应——即让研究人员对常规Cas9编辑感到担忧的不想要的插入和缺失。同时，张锋团队在《科学》上发表了一项平行研究，使用类似方法靶向RNA中的单个字母，由于RNA自然降解，这种编辑是临时的而非永久的。
碱基编辑并未被定位为CRISPR的替代品，而是处理另一种工作的另一个选项：正如一位伯克利研究员所说，是修复一个单词而不是替换整个段落。仅A到G的改变就可解决三万二千个已知致病点突变中的约一半，Liu的实验室已经在探索血液疾病、神经系统疾病、遗传性耳聋和遗传性失明等靶标。
妙在哪
- 点突变的数量超过结构编辑——五万个与疾病相关的变异中有三万二千个——因此针对单个碱基的方法覆盖了大部分问题空间，而无需暴力切断。
- 避免双链断裂消除了让钝性基因组编辑在治疗应用中风险较高的插入、缺失和重排。
- 重排单个碱基并让细胞完成转换，利用了细胞自身的修复机制，而不是从外部强加编辑。
- 同时构建DNA和RNA版本让一个想法有两种生命周期：在基因组中永久修复，以及自然消失的临时修正。
做出来什么
The two studies, published October 25, 2017 in Nature and Science, reported precise single-letter edits with almost no off-target effects. The A-to-G editor alone could address about half of the 32,000 known point mutations that cause disease; Liu's lab was already exploring applications in blood disorders, neurological disorders, hereditary deafness and hereditary blindness. The MIT Technology Review report drew a 190-point Hacker News discussion the next day.
可以借走的
根据缺陷大小使用合适工具：对于单碱基突变，就地重排碱基而不是剪切替换——精确来自做更少的事，而非更多。
后来
2017年10月《自然》和《科学》的论文将碱基编辑定位为针对最常见疾病突变类别时Cas9钝性的答案——它是传统基因编辑的补充而非替代。Liu的实验室已经在探索血液疾病、神经系统疾病、遗传性耳聋和遗传性失明，而正如《科技评论》报道所指出的，几周前中国研究人员已在一个人类胚胎中使用类似的编辑器去除一个导致贫血的突变。次日，报道引发了65条Hacker News评论。
资料来源
- CRISPR 2.0 Is Here, and It's More Precise
- Base editing: CRISPR 2.0 is here, and it's more precise (Hacker News discussion)
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轮到你了
你刚读完一个点子。把你手上的题目说出来，看看谁接过同样的题。
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